Knowledge base: Warsaw University of Technology

Settings and your account

Back

The reaction of 1,3-dipolar cycloaddition in the synthesis of optical active 4-hydroxypipecolic acid derivatives

Maciej Malinowski

Abstract

In the literature research of my thesis I described a range of methods used in a nitrone synthesis such as condensation of hydroxylamines with carbonyl compounds, some oxidation methods and reactions that employ oximes in the nitrone obtaining. The further part of the literature concerns the 1,3-dipolar cycloaddition especially the intramolecular aspect of that for N-(3-alkenyl)nitrones. The problem of regio- and stereoselectivity of these compounds was brought up. Potential applications of 4-hydroxypipecolic acid were shown and multistep synthesis containing intramolecular 1,3-dipolarcycloaddition of N-(3-alkenyl)nitrones of exemplary 4-hydroxypipecolic acid derivatives were revealed. The experimental part of my work concerned the synthesis of the optical active 4-hydroxypipecolic acid derivatives with quaternary carbon atom at C-6 position. The key step of the synthesis was an intramolecular 1,3-dipolar cycloadditon. The C-6 position was related with two hydroxymethyl groups, they enable further functionalizing this part of the molecule. In my research I used two protecting groups for hydroxymethyls: isopropylidene and pivaloyl. The scheme 1 presents a number of processes I realized in my laboratory work. Scheme 1. The example of the synthesis of one from among two optical active 4-hydroxypipecolic derivative I described in my thesis. My research work revealed that the type of protecting group of hydroxymethyl is very important in the whole synthesis. The yields of processes to bicycle products were about 20% lower if I used isopropylidene as a protecting groups. The usage of pivaloyl enable to obtain bicycle products with up to 54% yield. In both cases 1,3-dipolar cycloaddition gave mixture of diastereomers. The chromatographic separation of these, without further derivatisation of hydroxyl groups were possible only when I used pivaloyl derivatives. Picture 1. Diastereomers obtained in cyccloadditon. The further stages of the synthesis, on separated diastereomers, proceeded with high yields, over 90%. Removing of the sugar part of the molecules enabled me to obtain two, pure enantiomers. That was proved by measurement of the optical rotation of the compounds and the fact that both had the same NMR spectra. The last stage were hydrogenolysis of N-O bond of bicycle carboxylic compounds. It was carried out by the palladium catalysed reaction with hydrogen. Two enantiomeric 4-hydroxypipecolic derivatives were obtained: (2S,4S)-4-hydroxy-6,6-bis(pivaloyloxymethyl)pipecolic acid (11% yields of the synthesis calculated on xylose, 50a) and (2R,4R)-4-hydroxy-6,6-bis(pivaloyloxymethyl)pipecolic (37% yields of the synthesis calculated on nitrocompound, 50b). The 1H NMR analysis confirmed the relative configuration of products, the substituents (hydroxyl and carboxyl groups) were in the equatorial positions. Picture 2. The enantiomeric products of the synthesis.
Record ID
WUT95ce87871ed9466eb2e58ab71cefd435
Diploma type
Master of Science
Author
Maciej Malinowski (FC/DOC) Maciej Malinowski,, Department Of Organic Chemistry (FC/DOC)Faculty of Chemistry (FC)
Title in Polish
Reakcja 1,3-dipolarnej cykloaddycji w syntezie optycznie czynnych pochodnych kwasu 4-hydroksypipekolinowego
Supervisor
Tomasz Rowicki (FC/DOC) Tomasz Rowicki,, Department Of Organic Chemistry (FC/DOC)Faculty of Chemistry (FC)
Certifying unit
Faculty of Chemistry (FC)
Affiliation unit
Department Of Organic Chemistry (FC/DOC)
Study subject / specialization
, Technologia Chemiczna
Language
(pl) Polish
Status
Finished
Defense Date
26-07-2012
Issue date (year)
2012
Keywords in Polish
-
Keywords in English
-
Abstract in Polish
Część literaturowa niniejszej pracy zawiera przegląd syntetycznych metod otrzymywania nitronów, takich jak kondensacja hydroksyloamin ze związkami karbonylowymi, metody oparte na reakcjach utleniania oraz wykorzystujące oksymy w syntezie N-tlenków imin. Przegląd literaturowy dotyczył w dalszej części reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji, ze szczególnym uwzględnieniem jej wewnątrzcząsteczkowego aspektu dla N-(3-alkenylonitronów). Poruszone zostały problemy jej regio- i stereoselektywności dla tej grupy związków. Przedstawione zostały także potencjalne zastosowania kwasu 4-hydroksypipekolinowego i przykładowa, wieloetapowa synteza jego pochodnej, w której kluczowym etapem była wewnątrzcząsteczkowa 1,3-dipolarna cykloaddycja N-(3-alkenylonitronu). Badania własne dotyczyły syntezy optycznie czynnych pochodnych kwasu 4-hydroksypipekolinowego, które miały posiadać czwartorzędowy atom węgla w pozycji C-6, a kluczowym etapem syntezy była wewnątrzcząsteczkowa 1,3-dipolarna cykloaddycja. Pozycja C-6 związana była z dwiema grupami hydroksymetylowymi, które umożliwiały dalszą funkcjonalizację otrzymywanych związków, w mojej pracy stosowałem dwa zabezpieczenia tych grup- izopropylidenowe oraz piwaloilowe. Schemat 1 przedstawia szereg zrealizowanych przemian, na przykładzie jednego z zabezpieczeń grup hydroksymetylowych, dla przejrzystości schematu, kolejne etapy reakcji zostały zobrazowane dla jednego z izomerów bicyklicznych powstałych w wyniku cykloaddycji. Schemat 1. Opisana w pracy synteza, na przykładzie jednego z otrzymanych izomerów. Badania laboratoryjne wykazały, że istotny wpływ na szereg procesów prowadzących do otrzymania produktów bicyklicznych, ma rodzaj zabezpieczenia w wyjściowym nitrozwiązku. Gdy grupą zabezpieczającą była grupa izopropylidenowa, wydajności tych przemian były o około 20% niższe niż w przypadku zastosowania zabezpieczenia piwaloilowego, w przypadku którego wydajność wyniosła nawet do 54%. W obu przypadkach produkt bicykliczny otrzymywany był w postaci dwóch diastereoizomerów (Rys. 1), których rozdział był niezbędny w związku z dalszymi etapami syntezy. Zabezpieczenie piwaloilowe było korzystniejsze także i w tym względzie, w przeciwieństwie do zabezpieczenia izopropylidenowego, umożliwiło chromatograficzny rozdział powstałych diastereoizomerów bez konieczności dodatkowego zabezpieczenia grup hydroksylowych. Rys. 1. Otrzymane na drodze cykloaddycji diastereoizomery. Dalsze etapy syntezy realizowałem na czystych, rozdzielonych diastereoizomerach, biegły z wysoką, ponad 90-cio procentową wydajnością. Usunięcie części cukrowej z produktów bicyklicznych pozwoliło na otrzymanie enancjomerów, co zostało potwierdzone za pomocą pomiaru skręcalności obu związków, a także przez fakt, że widma NMR obu związków były takie same. Ostatni etap mojej pracy obejmował wodorolizę wiązania N-O karboksylowego produktu bicyklicznego, a wykonane to zostało na drodze katalizowanej palladem reakcji z wodorem. Otrzymane zostały 2 enancjomeryczne pochodne kwasu pipekolinowego: kwas (2S,4S)-4-hydroksy-6,6-bis(piwaloiloksymetylo)pipekolinowy (wydajność całego procesu liczonego na ksylozę wyniosła 11%, 50a) oraz kwas (2R,4R)-4-hydroksy-6,6-bis(piwaloiloksymetylo)pipekolinowy (wydajność całej syntezy- 37%, 50b). Analiza widm 1H NMR pozwoliła na określenie konformacji obu produktów, grupy hydroksylowa oraz karboksylowa zajmowały w dwóch przypadkach pozycję ekwatorialną. Rys. 2. Końcowe produkty mojej pracy laboratoryjnej.
File
  • File: 1
    praca magisterska, ver. 4, malinowski.doc
Request a WCAG compliant version

Uniform Resource Identifier
https://repo.pw.edu.pl/info/master/WUT95ce87871ed9466eb2e58ab71cefd435/
URN
urn:pw-repo:WUT95ce87871ed9466eb2e58ab71cefd435

Confirmation
Are you sure?
Report incorrect data on this page