Knowledge base: Warsaw University of Technology

Settings and your account

Back

The synthesis of stilbene derivatives of adenosine

Katarzyna Janowska

Abstract

Introduction Angiogenesis is the process of the growth of new blood vessels from pre-existing vessels. In this very complex and tightly controlled pathway the main role is played by epithelial cells as well as by extracellular matrix (ECM) [1]. As one of the vital processes in malignant tumor development, angiogenesis is likely to be applied to the treatment of cancer. In a tumor, various signaling factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF) promote the formation of new blood vessels. Due to the release of these factors by the tumor cells, the process of angiogenesis is enhanced. As a result, the tumor is being revived and metastasis becomes more likely to occur. The therapy based on the inhibition of angiogenesis by vascular targeting agents (VTA) has been investigated during the last few years. The most promising VTA are angiogenesis inhibitors (AI) and vascular disrupting agents (VDA) [3]. Research on the application of stilbene derivatives, including combretastatin derivatives, as VTA is also carried out [4]. Their conjugates with adenosine are likely to penetrate tumor more easily, case the process of angiogenesis or disrupt the existing vessels [5]. Results and discussion The aim of the thesis was to synthesize two new stilbenes, namely (E)-2-(2-(naphtalen-1-yl)vinyl)-5-nitroaniline and (E)-3’,4’,5’-trimethoxy-2-amino-4-nitrostilbene which were next to be transformed into their iodine derivatives. Because of the deviations in N-H bond angles in the amine group (34,0o (H-N-C2-C1) and 33,8o (H-N-C2-C1) from the phenyl ring), overlapping between nitrogen lone pair electrons and ring electrons was decreased. As a consequence, some problems with the diazotization reaction occurred. Its yield was unsatisfactory and isolation of the pure products caused difficulties. Due to this fact, after running pilot reactions of halogen derivatives of benzene with adenosine (in order to optimize the conditions) 4’-bromo-2,4-dinitrostilbene was conjugated with adenosine in Ullmann-Goldberg reaction. Products were characterized by spectroscopic methods. It is also planned to investigate the biological effects of the synthesized derivatives including the impact they have on various types of living cells. Conclusions By means of aldol condensation of 2,4-dinitrotoluene and 1-naphtaldehyde or 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dissolved in pyrrolidine, it was possible to obtain selectively the (E) isomers of the respective derivatives of 2,4-dinitrostilbene. Selective reduction of this products lead to the respective amine with only the nitro group in the 2 (orto) position being reduced. Classic diazotization of amine derivatives of stilbenes causes problems as N-H bond angles are distorted from the ring plane, which is likely to decrease the overlapping of the lone pair electrons of amine nitrogen and the ring electrons. It is assumed that this effect leads to decreasing the activity of the amino group in the diazotization reaction. While blocking hydroxyl groups of adenosine, C6 amino group also becomes blocked. By the Ullmann-Goldberg reaction of unprotected adenosine with halogen derivatives of phenyls or stilbenes in the presence of DMEDA, copper iodide and potassium carbonate with DMSO:H2O system as a solvent, it is possible to obtain phenyl/stilbene derivatives of adenosine. [1] Mizia-Malarz, A.; Sobol, G.; Woś, H.; Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 141, 185-189. [2] Rusiecka, E.; Drożdż, J.; Pol. Przegl. Kardiol., 2005, 7 (4), 351-358. [3] Horsman, R. M.; Bohn, A. B.; Busk, M.; Exp Oncol, 2010, 32, 3, 143-148. [4] Tozer, G. M.; Kanthou, C.; Baguley, B. C.; Nature Reviews, 2005, 5, 423-435. [5] Lippert, J. W.; Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 605-615.
Record ID
WUT8bcc55da06c8443aa53d818ff0f2df23
Diploma type
Master of Science
Author
Katarzyna Janowska Katarzyna Janowska,, Undefined Affiliation
Title in Polish
Synteza stilbenowych pochodnych adenozyny
Supervisor
Hanna Krawczyk (FC/COCh) Hanna Krawczyk,, Chair of Organic Chemistry (FC/COCh)Faculty of Chemistry (FC)
Certifying unit
Faculty of Chemistry (FC)
Affiliation unit
Department Of Organic Chemistry (FC/COCh)
Study subject / specialization
, Biotechnologia Chemiczna - Leki i Kosmetyki
Language
(pl) Polish
Status
Finished
Defense Date
04-07-2012
Issue date (year)
2012
Keywords in Polish
-
Keywords in English
-
Abstract in Polish
Wprowadzenie Angiogeneza jest procesem tworzenia nowych naczyń krwionośnych z naczyń już istniejących. Jest to bardzo złożony szlak przemian, podlegający ścisłej kontroli, w którym główną rolę odgrywają komórki śródbłonka oraz macierz pozakomórkowa [1]. Proces ten, jako jeden z kluczowych dla rozwoju guza złośliwego, próbuje się wykorzystać w leczeniu chorób nowotworowych [2]. Podczas przemian w guzie tworzą się nowe naczynia krwionośne pod wpływem działania różnych czynników sygnałowych, takich jak VEGF (naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu) czy bFGF (zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów). Komórki nowotworowe wydzielając te czynniki, powodują zwiększenie angiogenezy wokół guza. Prowadzi to do ciągłego odżywiania nowotworu i ułatwia powstawanie przerzutów [1]. Od kilku lat trwają badania nad terapią, opierającą się na zahamowaniu procesu angiogenezy poprzez podawanie czynników oddziałujących na naczynia krwionośne guzów – VTA (Vascular Targeting Agents). Należą do nich AI (czynniki zatrzymujące powstawanie nowych naczyń krwionośnych) oraz VDA (czynniki powodujące rozpad już istniejących naczyń krwionośnych) [3]. Pochodne stilbenowe, w tym pochodne kombretastatyn, są obecnie badane pod kątem zastosowania jako VTA [4]. Połączenie ich z adenozyną może dać produkty, które będą łatwiej przenikać do naczyń krwionośnych guza i powodować spowolnienie ich powstawania lub rozpad już istniejących naczyń [5]. Wyniki i dyskusja Celem pracy dyplomowej była synteza dwóch nowych stilbenów – (E)-2-(2-(naft-1-ylo)winylo)-5-nitroaniliny i (E)-3’,4’,5’-trimetoksy-2-amino-4-nitrostilbenu, które przekształcano w ich jodowe pochodne. Ze względu na odchylenie wiązań N-H w grupie aminowej, które wynoszą odpowiednio 34,0o (H-N-C2-C1) i 33,8o (H-N-C2-C1), względem płaszczyzny pierścienia fenylowego, które może powodować ograniczenie nakładania wolnej pary elektronowej azotu z elektronami pierścienia, reakcja diazowania sprawiła dużo trudności. Problemem było wyizolowanie czystych produktów, natomiast wydajność reakcji nie była zadawalająca. Z tego powodu, po przeprowadzeniu pilotażowych reakcji halogenowych pochodnych benzenu z adenozyną w celu zoptymalizowania warunków reakcji, przyłączono 4’-bromo-2,4-dinitrostilben do adenozyny, wykorzystując reakcję Ullmanna-Goldberg. Dla produktów reakcji przeprowadzono analizę spektroskopową. W przyszłości planuje się badania dotyczące efektów biologicznych w kierunku wpływu zsyntezowanych pochodnych na różne typy komórek. Wnioski Metoda kondensacji typu aldolowego między 2,4-dinitrotoluenem oraz 1-naftaldehydem lub 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem w środowisku pirolidyny pozwala otrzymać odpowiednio podstawione 2,4-dinitrostilbeny wyłącznie o konfiguracji (E). Selektywna redukcja tych produktów z azydkiem sodu prowadzi do uzyskania odpowiedniej aminy, z czego zredukowana zostaje jedynie grupa nitrowa w pozycji 2 (orto). Klasyczna reakcja diazowania aminowych pochodnych stilbenów jest utrudniona ze względu na odchylenie wiązań N-H w grupie aminowej względem płaszczyzny pierścienia fenylowego, które może powodować ograniczenie nakładania wolnej pary elektronowej azotu z elektronami pierścienia. Ten efekt może wpływać na obniżenie aktywności grupy aminowej w reakcji diazowania. Podczas zabezpieczania grup hydroksylowych adenozyny zachodzi również zabezpieczanie grupy aminowej przy węglu C6. Przeprowadzając reakcję Ullmanna-Goldberg niezabezpieczonej adenozyny z halogenopochodnymi fenylu lub stilbenu w obecności DMEDA, jodku miedzi, węglanu potasu w układzie DMSO:H2O można otrzymać fenylową/stilbenową pochodną adenozyny. [1] Mizia-Malarz, A.; Sobol, G.; Woś, H.; Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 141, 185-189. [2] Rusiecka, E.; Drożdż, J.; Pol. Przegl. Kardiol., 2005, 7 (4), 351-358. [3] Horsman, R. M.; Bohn, A. B.; Busk, M.; Exp Oncol, 2010, 32, 3, 143-148. [4] Tozer, G. M.; Kanthou, C.; Baguley, B. C.; Nature Reviews, 2005, 5, 423-435. [5] Lippert, J. W.; Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 605-615.
File
  • File: 1
    Praca magisterska.pdf
Request a WCAG compliant version

Uniform Resource Identifier
https://repo.pw.edu.pl/info/master/WUT8bcc55da06c8443aa53d818ff0f2df23/
URN
urn:pw-repo:WUT8bcc55da06c8443aa53d818ff0f2df23

Confirmation
Are you sure?
Report incorrect data on this page