Knowledge base: Warsaw University of Technology

Settings and your account

Back

-

Łukasz Banach

Abstract

-
Record ID
WUT4e4f4717ad5a4178a18ebe7dda160181
Diploma type
Master of Science
Author
Łukasz Banach Łukasz Banach,, Undefined Affiliation
Title in Polish
Synteza hybryd molekularnych złożonych z witaminy B12 i protoporfiryny IX
Supervisor
Daniel Gryko (FC/DOC) Daniel Gryko,, Department Of Organic Chemistry (FC/DOC)Faculty of Chemistry (FC)
Certifying unit
Faculty of Chemistry (FC)
Affiliation unit
Department Of Organic Chemistry (FC/DOC)
Study subject / specialization
, Technologia Chemiczna
Language
(pl) Polish
Status
Finished
Defense Date
30-08-2012
Issue date (year)
2012
Keywords in Polish
-
Keywords in English
-
Abstract in Polish
Protoporfiryna IX (PpIX) jest silnym aktywatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC), enzymu odpowiedzialnego między innymi za rozkurcz mięśni gładkich wokół naczyń krwionośnych.[5] Ze względu na słabą biodostępność tego związku, efekt ten obserwuje się jedynie w warunkach in vitro. Kobinamid, prekursor witaminy B12, i jego pochodne również wykazują zdolność do aktywacji sGC, jednak według odmiennego niż dla PpIX mechanizmu.[8, 9] Celem projektu była synteza hybryd molekularnych złożonych z hydrofobowych pochodnych witaminy B12 i PpIX. W takim związku, jednostka witaminowa mogłaby pełnić rolę dodatkowego aktywatora sGC w domenie katalitycznej oraz wspomagać transport związku do cytoplazmy komórki. Obrana strategia syntezy tytułowych połączeń hybrydowych zakładała w pierwszej kolejności funkcjonalizację hydrofobowych pochodnych witaminy B12 poprzez przyłączenie liniowych związków dwufunkcyjnych – łączników. Syntezy witaminowych bloków budulcowych dokonałem na drodze tworzenia wiązania amidowego stosując odpowiednie łączniki (Schemat 7.1). CN Co N N N N MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me O OH CN H2N łącznik X CN Co N N N N MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me O N CN H łącznik X DEPC, DIPEA DCM O OH O O NH2 O O O NH2 NH2 76% 65% 54% 58% Łącznik Wydajność Schemat 7.1. Synteza pochodnych witaminy B12 Reakcja estryfikacji PpIX z wykorzystaniem hydroksylowej pochodnej witaminy B12 przebiegała wyłącznie z wykorzystaniem DCC, konieczny był przy tym nadmiar odczynnika sprzęgającego (4 równoważniki) oraz zastosowanie wspomagania ultradźwiękami. Uzyskany produkt, wbrew oczekiwaniom, zawierał zmodyfikowaną przez DCC grupę karboksylową w jednostce porfirynowej (Schemat 7.2). Próby odtworzenia grupy karboksylowej na drodze 111 hydrolizy kwasowej lub zasadowej skończyły się niepowodzeniem. Reakcja pomiędzy modelową aminową pochodną witaminy B12 a PpIX przebiegała w łagodniejszych warunkach. Niestety prowadziła do skomplikowanej mieszaniny związków, w której, mimo modyfikacji mających zapewnić odpowiednią selektywność, dominował produkt reakcji na obu grupach karboksylowych PpIX (Schemat 7.2). NH N N N CO2H H R 1 NH N N N O O H R 2 + CO2H CN Co N N N N MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me O N CN H łącznik X O OH O NH2 łącznik warunki R1 R2 HBTU, HOBt, DIPEA DCC, DMAP, ))) (CN)6Cby(OMe)6-c-CONH2 O O Cy-NH-C=N-Cy 2 (CN)6Cby(OMe)6-c-CONH2 O NH 2 R1 PpIX Schemat 7.2. Reakcje PpIX z pochodnymi witaminy B12: hydroksylową i aminową Niestety, bezpośrednie reakcje z PpIX prowadziły do niepożądanych produktów, w których obie grupy karboksylowe PpIX zostały przekształcone. Aby temu zaradzić otrzymałem pochodną PpIX z zabezpieczoną jedną grupą karboksylową (Schemat 7.3). Reakcje witaminowych bloków budulcowych z monoestrem PpIX przeprowadziłem w warunkach identycznych jak w analogicznych reakcjach z PpIX (Schemat 7.3). Standardowa procedura odbezpieczania grupy karboksylowej związanej w ester z 2-trimetylosililoetanolem zakłada wykorzystanie fluorku tetrabutylo- amoniowego. Niestety w przypadku otrzymanych przeze mnie związków jest to metoda nieskuteczna, Dobre rezultaty przyniosło zastosowanie kwasu trifluorooctowego (Schemat 7.3). 112 NH N N N O O H Si CN Co N N N N MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me O N CN H łącznik X + HBTU, HOBt, DIPEA CN Co N N N N MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me O N CN H NH N N N X O R 3 O H łącznik O O NH2 O O O NH2 NH2 61% 64% 59% Łącznik CO2H X = NH2 DCC, DMAP, ))) X = OH PpIX HO Si EDC R 3 = O Si HO TFA/DCM O OH R3 O Si OH 35% 73% 74% 71% 73% Schemat 7.3. Synteza połączeń hybrydowych Otrzymane połączenia hybrydowe poddano testom biologicznym in viro wobec wyizolowanej sGC. Wszystkie związki wykazywały zdolność do aktywowania enzymu, jednak wyróżniająca okazała się hybryda z najkrótszym łącznikiem, zawierająca wiązanie estrowe po stronie porfiryny. Związek ten należy poddać dalszym badaniom, które zweryfikują jego szansę na zastosowanie jako substancja czynna w lekach przeciwko chorobie wieńcowej
File
  • File: 1
    Łukasz Banach - praca magisterska.pdf
  • File: 2
    Łukasz Banach - praca magisterska.pdf
Request a WCAG compliant version

Uniform Resource Identifier
https://repo.pw.edu.pl/info/master/WUT4e4f4717ad5a4178a18ebe7dda160181/
URN
urn:pw-repo:WUT4e4f4717ad5a4178a18ebe7dda160181

Confirmation
Are you sure?
Report incorrect data on this page