Tropolone derivatives as potential inhibitors of HCV helicase

Stanisław Michałek

Abstract

Introduction Hepatitis C virus (HCV) is a RNA(+) virus of Flaviviridae family, to which belong viruses such as: Denge virus, yellow fever virus, tick-borne encephalitis virus, West Nile virus or Japanese encephalitis virus. HCV causes hepatitis C, which usually leads to liver cirrhosis and liver cancer. About 150 million people are chronically infected worldwide, in Poland more than 730 thousand.10. Due to long period, when infection gives no symptoms, (up to 35 years), the infected may not be aware of infection. In meantime, they may infect other people. Effectiveness of treatment depends on virus genotype and varies from 50% to 80%. There is an urgent need for efficient therapy in HCV treatment. One of the therapy targets is inhibition of virial non-structural proteins such as HCV helicase, RNA dependent RNA polymerase and HCV protease. There are known few classes of compounds which have this activity . This work focuses on tropolone derivatives which inhibits HCV helicase. Results • Review n of tropolone brominatio has been made and the method synthesis of 3,5,7-tribromotropolone has been optimized. • Suzuki-Miyaura-type reactions have been carried on 2,4,6-tribromophenol with phenylboronic acid in aqueous and ligand-free conditions. The same conditions have been used for 3,5,7,-tribromotropolone. In all those reactions desired product has not been obtained. • Ullmann reactions used for 3,5,7-tribromotropolone with 2-aminopyridine, imidazole, 1,2,3-triazole and 1,2,4-triazole gave three new tropolone derivatives. Scheme of cunducted syntheses: A:Br2, MeOH, RT 1,5h; B: 2-aminopyridine, CuI, DMF, reflux; C: amine, DMF, 100°C Discussion Developed methods of synthesis enable to obtain new tropolone derivatives, potential HCV helicase inhibitors. Problem of low product yield and the lack of efficient purification methods still remains unsolved.
Diploma typeMaster of Science
Author Stanisław Michałek
Stanisław Michałek,,
-
Title in PolishPochodne tropolonu jako potencjalne inhibitory helikazy HCV
Supervisor Maria Bretner ZTiBSL
Maria Bretner,,
- Department Of Drug Technology And Biotechnology
Certifying unitFaculty of Chemistry (FC)
Affiliation unitDepartment Of Drug Technology And Biotechnology (DDTB)
Study subject / specializationTechnologia Chemiczna
Languagepl polski
StatusFinished
Defense Date04-10-2013
Issue date (year)2013
Keywords in Polish-
Keywords in English-
Abstract in PolishWprowadzenie Wirus HCV należy do rodziny Flaviviridae, do której należą też wirusy m. in.: dengi, żółtej gorączki, kleszczowego zapalenia mózgu, gorączki zachodniego Nilu czy japońskiego zapalenia mózgu. Jest on główną przyczyną wirusowego zapalenia wątroby typu C, które skutkuje najczęściej powstawaniem marskości wątroby oraz raka wątroby. Szacuje się, że na świecie zakażonych jest ponad 150 mln9, a w Polsce ponad 730 tys. ludzi.10. Ze względu na długi okres czasu, w którym infekcja nie daje objawów (nawet do 35 lat), chorzy mogą nie być świadomi zakażenia. W tym czasie mogą zakażać inne osoby. Skuteczność stosowanych obecnie terapii interferonem alfa i rybawiryną, w zależności od genotypu wirusa wynosi 50-80%. Trwają poszukiwania nowych leków skutecznych w leczeniu zakażenia wirusem HCV. Jednym z celów terapii jest hamowanie aktywności wirusowych białek niestrukturalnych, takich jak helikaza, polimeraza RNA zależna od RNA, proteaza HCV. Znanych jest kilka klas związków wykazujących taką aktywność. Niniejsza praca dyplomowa skupia się na pochodnych tropolonu, które hamują aktywność helikazy HCV. Wyniki • Sprawdzono warunki bromowania tropolonu i zoptymalizowano metodę otrzymywania 3,5,7-tribromotropolonu. • Przeprowadzono opisane w literaturze reakcje typu Suzuki-Miyaura dla reakcji 2,4,6-tribromofenolu z kwasem fenyloboronowym w środowisku wodnym i przy braku czynników kompleksujących katalizator palladowy. Reakcje powtórzono dla 3,5,7,-tribromotropolonu. W wyniku przeprowadzonych reakcji, w żadnej z nich nie udało się uzyskać pożądanego produktu. • Przeprowadzono reakcje Ullmanna dla 3,5,7-tribromotropolonu z 2-aminopirydyną, imidazolem, 1,2,3-triazolem i 1,2,4-triazolem, otrzymując trzy nowe pochode tropolonu. Schemat przeprowadzonych syntez: A:Br2, MeOH, RT 1,5h; B: 2-aminopirydyna, CuI, DMF, reflux; C: amina, DMF, 100°C Wnioski Opracowane metody syntezy pozwalają na otrzymanie nowych pochodnych tropolonu, potencjalnych inhibitorów helikazy HCV. Nierozwiązany pozostał problem niskiej wydajności reakcji oraz oczyszczania produktów reakcji.
File
Stanisław Michałek  Magisterska.pdf (file archived - login or check accessibility on faculty) Stanisław Michałek Magisterska.pdf 1.64 MB


Back