Opracowanie technologii przekształcania estru etylowego kwasu 6-(2-bromofenylo)-8-fluoro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepino-3-karboksylowego w amid (Imidazenil)

Michał Nowacki

Abstract

-
Diploma typeMaster of Science
Author Michał Nowacki
Michał Nowacki,,
-
Supervisor Tadeusz Zdrojewski ZTiBSL
Tadeusz Zdrojewski,,
- Department Of Drug Technology And Biotechnology
Certifying unitFaculty of Chemistry (FC)
Affiliation unitDepartment Of Drug Technology And Biotechnology (DDTB)
Study subject / specializationTechnologia Chemiczna
Languagepl polski
StatusFinished
Defense Date21-11-2013
Issue date (year)2013
Keywords in Polish-
Keywords in English-
Abstract in PolishWprowadzenie Imidazenil jest substancją aktywną z grupy 1,4-benzodiazepin, która podobnie jak wiele z nich, wykazuje działanie przeciwlękowe oraz przeciwdrgawkowe. Badania wykazały, że jego stosowanie nie jest obarczone występowaniem wielu efektów ubocznych (1; 2) poja-wiających się w przypadku terapii innymi lekami z tej klasy. Imidazenil mógłby ponadto oka-zać się nowatorskim środkiem w leczeniu schizofrenii (3) oraz elastycznym antidotum w przypadku przedawkowania benzodiazepin (4). Szczególnie ciekawe wydaje się zaintere-sowanie wojska tą substancją aktywną, związane prawdopodobnie z pomyślnymi wynikami testów pokazujących, że lek ten może redukować, czy wręcz eliminować lęk. Opisana w literaturze metoda (5) przekształcania tytułowego kwasu w amid (Imidazenil) (Schemat 1) nie jest efektywna z technologicznego punktu widzenia. Wymaga m.in. znaczne-go rozcieńczenia (1%) kluczowego substratu i daje produkt z mało satysfakcjonującą wydaj-nością (ok. 60%). Schemat 1 Celem pracy było dokonanie przeglądu literaturowego metod przekształcania w amidy kwa-sów posiadających zasadowe centra azotowe (estrów ‘amino’ kwasów) oraz próba znalezienia optymalnych warunków otrzymywania preparatu Imidazenil z uprzednio zsyntezowanego es-tru. Wyniki i dyskusja Na podstawie metod opisanych w literaturze patentowej (5) oraz wcześniejszych badań, pro-wadzonych w laboratorium zakładowym (6), przeprowadzono syntezę estru etylowego kwa-su 6-(2-bromofenylo)-8-fluoro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepino-3-karboksylowego, któ-rej schemat przedstawiono poniżej (Schemat 2). Schemat 2 Opracowano metodę bezpośredniej amonolizy estru opartą na reakcji prowadzonej w mieszaninie 1,4-dioksanu, wody amoniakalnej oraz chlorku amonu w szklanym reaktorze ciśnieniowym. Otrzymano produkt z wydajnością wyższą (tj. 81,3%) niż w przypadku dwue-tapowej reakcji opisanej dotychczas w literaturze (5). Jednakże w tych warunkach nie udało się osiągnąć pełnego stopnia konwersji substratu – czystość otrzymanego Imidazenilu wynio-sła ok. 90%. Próby prowadzone w autoklawie stalowym doprowadziły do całkowitego przere-agowanie estru, aczkolwiek korozyjność środowiska reakcji powodowała, że uzyskiwany pro-dukt był zanieczyszczony związkami żelaza i/lub powstającym w wyniku katalizowanej przez nie reakcji produktem ubocznym. Przeprowadzono również próby polegające na zastąpieniu amoniaku jego zamaskowanymi formami (NH4Cl + formaldehyd; urotropina) i uniknięciu w ten sposób konieczności stosowa-nia aparatów ciśnieniowych. Jednakże projektowane reakcji nie doprowadziły do otrzymania Imidazenilu. Rozpoczęto również wstępne badania nad możliwością uproszczenia metody patentowej (opartej na reakcji prowadzonej w ciekłym, wrzącym amoniaku) przekształcania N-[2-(2-bromobenzoilo)-4-fluorofenylo]bromoacetamidu w odpowiedni diazepinon. Oczekiwany pro-dukt udało się otrzymać w wyniku analogicznej transformacji prowadzonej w temperaturze otoczenia, stosując wodę amoniakalną jako źródło amoniaku. Dla uzyskania wiarygodnej wy-dajności wprowadzonej modyfikacji konieczne jest jednak przeprowadzenie dodatkowych prób w większej skali. Wnioski Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań nad transformacją estru w Imidazenil, pomimo wyższej wydajności, nie pozwalają na zastąpienie metody patentowej. Konieczne jest dyspo-nowanie reaktorem o większej odporności na środowisko korozyjne, np.: takim, w którym wszystkie wewnętrzne elementy są zabezpieczone teflonem oraz pozwalającym prowadzić re-akcję w wyższej temperaturze i pod większym ciśnieniem. Być może w ten sposób uda się otrzymać nie tylko produkt wolny od zanieczyszczeń, ale dodatkowo znacznie skrócić czas prowadzenia procesu (tj. do kilkunastu godzin). Wyeliminowanie konieczności stosowania kwasu solnego, toksycznych związków fosforu, gazowego amoniaku oraz olbrzymich ilości chlorku metylenu byłoby dodatkową zaletą tej metody. Również uniknięcie etapu hydrolizy estru do kwasu za pomocą agresywnego czynnika – 6N kwasu solnego byłoby kolejnym uproszczeniem. Nie wykluczone, że ze względu na powstający chlorowodór prowadzenie stra-tegicznego etapu metody patentowej – syntezy chlorku kwasowego - w większej skali również wiązałoby się z koniecznością stosowania reaktora z wkładem teflonowym. Zatem wymagania aparaturowe byłyby zbliżone w obu metodach.
File
Michał Nowacki praca magisterska 2013.pdf 2 MB

Get link to the record
msginfo.png

Back