Knowledge base: Warsaw University of Technology

Settings and your account

Back

Benzimidazole derivatives containing short peptides as inhibitors of casein kinase CK2

Edyta Aleksandra Pyrak

Abstract

Casein kinase 2 (CK2) is present in eukaryotic cells. CK2 is involved in a number of key cell life processes: transcription and translation, cell cycle regulation, proliferation, angiogenesis and apoptosis. Keeping CK2 activity on the appropriate level is very important because irregularities can lead to disturbance of homeostasis in the cell. It has been found that CK2 shows elevated activity in tumor cells. Reduction of its activity may lead to decreasing of proliferation and to induction of apoptosis. The compounds which are potent and selective inhibitors of CK2 and could be used in antitumor therapy are being searched. Derivatives of anthraquinones, xanthenones, coumarins, pyrazolo-triazines, 4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzotriazoles (TBBt) and 4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzimidazoles (TBBi) are known inhibitors of CK2. The aim of this study was to develop a method for the synthesis of a new inhibitor of CK2, a derivative of TBBi and Ser-Val peptide. The synthesis began with a bromination of benzimidazole, giving TBBi. There were several attempts of TBBi N-alkylation by 3-bromopropionic acid and ethyl 3-bromopropioniate, none of them was successful. It was decided to attach ethyl 2-bromoacetate to the TBBi. Reaction of TBBi with bromoacetic acid ethyl ester afforded the product 3b, which was subjected to base-catalysed hydrolysis to provide the product 4b with the free carboxyl group in 66% yield. The amino acids functional groups were protected: carboxyl group of L-serine was converted into an ester group and a tert-butoxycarbonyl group was attached to the amino group of L-valine. Both reactions were carried out with ~90% yield. Amino acids were connected via a peptide bond in a liquid phase reaction in the presence of coupling reagents, followed by removal of amino protecting group. The peptide bond between the carboxyl group of the TBBi derivative and the amino group of the dipeptide has been created to give the product 11 in 64% yield. Compound 12 was prepared by base-catalysed hydrolysis of compound 11. MS analysis of 12 showed the presence of product and unidentified impurities, some of which were removed by preparative-layer chromatography. The results suggest that the methods for the purification of TBBi derivatives having the amino acids in their structure should be optimized to obtain compound for study of their influence on the cancer cell survivability.
Diploma type
Engineer's / Bachelor of Science
Diploma type
Engineer's thesis
Author
Edyta Aleksandra Pyrak (FC) Edyta Aleksandra Pyrak,, Faculty of Chemistry (FC)
Title in Polish
Analogi benzimidazolu zawierające krótkie peptydy jako inhibitory kinazy kazeinowej CK2
Supervisor
Maria Bretner (FC/CDSB) Maria Bretner,, Chair of Drug and Cosmetics Biotechnology (FC/CDSB)Faculty of Chemistry (FC)
Certifying unit
Faculty of Chemistry (FC)
Affiliation unit
Department Of Drug Technology And Biotechnology (FC/CDSB)
Study subject / specialization
, Technologia Chemiczna
Language
(pl) Polish
Status
Finished
Defense Date
05-02-2016
Issue date (year)
2016
Reviewers
Maria Bretner (FC/CDSB) Maria Bretner,, Chair of Drug and Cosmetics Biotechnology (FC/CDSB)Faculty of Chemistry (FC) Ewa Mironiuk-Puchalska (FC/DOC) Ewa Mironiuk-Puchalska,, Department Of Organic Chemistry (FC/DOC)Faculty of Chemistry (FC)
Keywords in Polish
Inhibitory kinazy CK2, TBBi, seryna, walina, krótkie peptydy
Keywords in English
Kinase CK2 inhibitors, TBBi, serine, valine, short peptides
Abstract in Polish
Kinaza kazeinowa 2 (CK2) jest enzymem występującym powszechnie w komórkach eukariotycznych. CK2 uczestniczy w wielu kluczowych dla życia komórki procesach: transkrypcji i translacji, regulacji cyklu komórkowego, proliferacji, angiogenezie i apoptozie. Utrzymywanie jej aktywności na odpowiednim poziomie jest bardzo ważne, ponieważ nieprawidłowości w jej działaniu prowadzić mogą do zaburzenia homeostazy w organizmie. Odkryto, że w komórkach nowotworowych CK2 wykazuje nadaktywność oraz że obniżenie jej aktywności prowadzić może do zatrzymania rozwoju tych komórek oraz do ich apoptozy. Poszukuje się związków, które byłyby silnymi i selektywnymi inhibitorami CK2 i mogły zostać wykorzystane w terapii antynowotworowej. Właściwości inhibicyjne w stosunku do CK2 wykazują pochodne antrachinonów, ksantenonów, kumaryn, pirazolotriazyn oraz 4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzotriazoli (TBBt) i 4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzimidazoli (TBBi). Celem niniejszej pracy było opracowanie metody syntezy nowego inhibitora CK2, pochodnej TBBi podstawionej dipeptydem Ser-Val. Syntezę rozpoczeto od bromowania benzimidazolu, uzyskując TBBi. Podjęto próby N-alkilowania TBBi kwasem 3-bromopropionowym oraz 3-bromopropionianem etylu na dwa sposoby, żadna z nich nie zakończyła się powodzeniem. Zdecydowano więc przyłączyć do TBBi pochodną kwasu octowego. W wyniku reakcji TBBi z bromooctanem etylu uzyskano produkt 3b, który poddano hydrolizie zasadowej, otrzymując produkt 4b z wolną grupą karboksylową z wydajnością 66%. W aminokwasach zabezpieczono grupy funkcyjne: grupę karboksylową L-seryny przekształcono w grupę estrową, a do grupy aminowej L-waliny przyłączono grupę tert-butoksykarbonylową. Obie reakcje przebiegły z wydajnością ~90%. Aminokwasy połączono wiązaniem peptydowym w reakcji w fazie ciekłej i w obecności czynników sprzęgających, a następnie usunięto osłonę z grupy aminowej. Wytworzono wiązanie peptydowe między grupą karboksylową pochodnej TBBi a grupą aminową dipetydu, otrzymując produkt 11 z wydajnością 64%. W wyniku hydrolizy zasadowej związku 11 otrzymano związek 12. Analiza MS związku 12 wykazała obecność produktu oraz niezidentyfikowanych zanieczyszczeń, których część udało się usunąć przy pomocy chromatografii planarnej. Otrzymane wyniki sugerują, że należy zoptymalizować metody oczyszczania pochodnych TBBi posiadających w swojej strukturze aminokwasy, aby można było sprawdzić ich wpływ na przeżywalność komórek nowotworowych.
File
  • File: 1
    EPyrak_inżynierska praca dyplomowa.pdf
Request a WCAG compliant version
Local fields
Identyfikator pracy APD: 8511

Uniform Resource Identifier
https://repo.pw.edu.pl/info/bachelor/WUT453b9fd15b76473c9f514183d79dc03b/
URN
urn:pw-repo:WUT453b9fd15b76473c9f514183d79dc03b

Confirmation
Are you sure?
Report incorrect data on this page